Sul fatto che alterazioni del patrimonio genetico contribuiscano all’insorgenza della leucemia linfatica cronica (LLC) non vi è alcun dubbio. Infatti, circa 1 paziente con leucemia linfocitica/linfatica cronica su 10 ha un parente affetto dalla stessa malattia. Inoltre, i familiari di primo grado di una persona con LLC hanno un rischio di sviluppare la malattia 8,5 volte più elevato rispetto alla norma. Anche studi su gemelli omozigoti (caratterizzati da un patrimonio genetico identico) hanno confermato l’importanza della genetica nella LLC.1a
Tuttavia, a differenza di quello che accade in altre patologie, nella LLC non sono state identificate specifiche alterazioni (mutazioni) del DNA che determinino con certezza l’insorgenza della malattia. Non esiste quindi la “mutazione della LLC”, presente in tutti o quasi tutti i pazienti: ogni persona con LLC sembra invece possedere una serie distintiva di mutazioni rare (presenti in meno del 5% dei pazienti).2a
È importante sottolineare che non sempre le mutazioni associate all’insorgenza della LLC sono ereditate dai propri genitori. Anzi, questo succede molto raramente: nella maggior parte dei casi, infatti, le mutazioni associate alla LLC si verificano spontaneamente nel corso della vita. Non sono altro che errori casuali nella duplicazione del DNA che possono verificarsi ogni volta che una delle nostre cellule si divide in due.3ab
Queste mutazioni determinano una predisposizione genetica alla leucemia linfatica cronica, ma da sole non sono sufficienti a causare la malattia: perché una persona manifesti la LLC, infatti, è necessario anche l’intervento di fattori non genetici, che agiscono con un meccanismo che non è ancora stato compreso a fondo.2b
Nonostante, come abbiamo visto, la LLC sia caratterizzata da numerose mutazioni rare, in questa malattia sono state identificate alcune alterazioni geniche che si presentano con maggiore frequenza e sono rilevabili in una percentuale più significativa di pazienti. Queste mutazioni interessano geni che hanno un ruolo chiave in alcuni importanti meccanismi cellulari come l’apoptosi (o morte cellulare programmata), la riparazione del DNA e la comunicazione tra cellule2c.
I geni interessati da queste mutazioni sono:
Oltre alle mutazioni genetiche, nelle persone con LLC sono comuni anche alterazioni dei cromosomi, ovvero di quelle 23 coppie di lunghissime molecole di DNA che formano il patrimonio genetico di ogni cellula del corpo umano.3c,1b
I cromosomi vengono duplicati ogni volta che una cellula si divide, in modo che ognuna delle cellule figlie possa riceverne una copia. È un processo molto complesso nel quale la cellula può incorrere in errori;3b può capitare, così, che le cellule figlie ricevano cromosomi a cui manca un pezzo, ovvero, come dicono i genetisti, che presentano “delezioni”.3d
Questo tipo di errori nei cromosomi è presente nella grande maggioranza (80%) dei pazienti con LLC. Si tratta in genere di specifiche delezioni del cromosoma 13 (dette del(13q)), del cromosoma 11 (del(11p)) e del cromosoma 17 (del(17p)).1b
Le mutazioni e le delezioni che abbiamo citato in precedenza possono avere un impatto sulla LLC, rendendola più o meno aggressiva e più o meno sensibile a certi tipi di farmaci.
Per esempio, è noto che nelle persone con mutazioni del gene IGHV o del gene MYD88, o con l’alterazione cromosomica del(13q), la LLC sia meno aggressiva.2d
Al contrario, l’assenza di mutazioni nel gene IGHV o la presenza di mutazioni nel gene BICR3, NFKBIE, NOTCH1, TP53, ATM o SF3B1 contraddistinguono una LLC più aggressiva. 2d
Gli oncologi prestano particolare attenzione alle mutazioni del gene TP53, all’assenza di mutazione nel gene IGHV e all’alterazione cromosomica del(17p): è stato dimostrato, infatti, che nelle persone con queste anomalie genomiche l’efficacia della chemio-immunoterapia è più bassa del normale ed è opportuno utilizzare altri trattamenti.4abc,1c,2d
Secondo la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) non è necessario sottoporre tutte le persone con LLC alla ricerca delle mutazioni/delezioni. Nei soggetti senza sintomi, con malattia in fase precoce, che sono monitorati costantemente, ma che non ricevono alcun trattamento per la LLC, non è necessario effettuare l’analisi genetica.4d
Al contrario, la valutazione delle mutazioni nei geni TP53 e IGHV, e la ricerca dell’alterazione cromosomica del(17p) sono essenziali prima di iniziare una terapia farmacologica, perché aiuta gli oncologi a scegliere l’approccio terapeutico e il trattamento.4e
Poiché queste mutazioni possono comparire in qualsiasi momento, l’analisi genetica va ripetuta ogni qual volta si debba iniziare un nuovo tipo di trattamento farmacologico per la LLC.4f
FONTI: